使命召唤8的剧情是紧接着使命召唤6的，rice、Soap和Nikolai来到了印度的达兰萨拉（Dharamsala）休整。在那里，他们又遇到了马卡洛夫派来的伏击队，于是又开始了逃亡。在此玩家将扮演Nikolai的朋友Yuri。
随后，故事来到了纽约。俄军正沿着哈德逊河向这座大苹果城展开攻击。玩家将扮演三角洲部队成员Frost，在Sandman的指挥下 摧毁纽约证交所楼顶的干扰塔。玩家将乘坐黑鹰直升机前往这一地点。游戏的第一关叫做“黑色星期二”。 画面一转，六个月过去了。此时玩家将扮演俄罗斯总统专机上的保卫人员。俄罗斯总统正要去和美国签订合约。不过，马卡洛夫的人劫持了俄罗斯总统。这之后，我们又见到了Soap和Price。这一次他们正与南美的一家军火商会晤。原来，马卡洛夫对化学武器产生了兴趣。
随后，画面跳到了欧洲。玩家此时将扮演英国SAS战士，前往伦敦港阻止大规模杀伤性武器的扩散。在伦敦的地铁站将发生追逐战，地铁隧道发生爆炸，英国议会门前的一辆卡车也发生爆炸，释放出了致命病毒。欧洲的大部分城市都将受到影响，于此同时俄罗斯人也展开了进攻。Price发现，原来南美军火商欺骗了他，他又来到了索马里，探查得知马卡洛夫和他的人正在巴黎。
随后镜头切到了汉堡。玩家此时扮演美军坦克手，抵御俄罗斯坦克的进攻。 德国大战之后，又回到巴黎。玩家扮演AC-130的炮手。经过调查原来马卡洛夫正在布拉格。于是玩家又扮演Yuri，与Soap等人准备伏击马卡洛夫。不过为时已晚，马卡洛夫已经逃到了捷克的山区。有线索称俄罗斯总统的女儿正在柏林。于是一行人又赶到柏林保护总统之女。玩家扮演Frost，找到了总统女儿并一路护送她逃离战火纷飞的柏林，但Frost失败了，总统之女中途被人劫走。最终，场景来到了迪拜。Price、Yuri和Sandman将与马卡洛夫展开最终决战。此役终于打死了马卡洛夫。